Angelina Jolie, vähk, sinu geenid ja sinu saatus

Eile õhtul prof Colin Campbelli uudiskirja saades leidisn sealt kaks artiklit Angelina Jolie vähihirmust ja  rindade eemaldamise teaduslikud aspektid. Mõtlesin, et selleks, et inimesed oma päid, jalgu, rindu, peeniseid kiiresti mõne toreda nimega geeni tõttu maha ei lõikaks, võiks olla huvitav lugeda PhD Jane Philpott (Capbelli Fondi instruktor) artiklit:

Jane Philpott MA (Oxon), MSc, PhD 

Angelina Jolie

Angelina Jolie´l pidi olema omajagu julgust, et öelda kogu maailmale läbi New York Times artikli, et on läbinud ennetava ravina mõlema rinna masektoomia (eemaldamine). A nimekirja näitlejannade üle otsustatakse tavaliselt  nii nende näitlejaoskuse kui ka välimuse järgi. 

Angelina tegi oma valiku, kuna tema arstid hoiatasid teda, et tal on 87% risk rinnavähi arenguks ja 50% risk saada munasarjavähk. Seda seetõttu, et tema ema suri rinnavähki ja ta kannab BRCA1 geeni.

Ma aktsepteerin Angelina otsust, mis tundus talle ja tema perele õige. 

See on midagi, mida me kõik võime teha, kui puutume kokku raskete otsuste ja süüdistuste/hinnangute  tsunami all. Lugu iseenesest tõstatab teatud küsimuse – kas me tõesti oleme oma geenide alluvuses. 

Kas meie geenid dikteerivad meie saatuse või meie jõud käib neist üle? 

Mina tahaksin teile rääkida järgmist:

1868 aastal avastas Friedrich Miescher DNA, ja 1953 aastal avastasid James Watson ja Francis Crick  DNA molekulaarse struktuuri, seda koos Maurice Wilkins, Rosalind Franklin, Erwin Chargaff ja Linus Pauling abiga.

Järgnevatel aastatel avastasid teadlased veel palju geneetilisest koodist, mis dikteerib selle, kes me oleme. 

Meie DNA – spetsiifiliselt võttes 25 000 geeni on identifitseeritud Human Genome Project poolt – praegusel ajal tuntud kui inimkeha tutvustav juhend.

Geeniteadus on tõmmanud ligi miljardeid dollareid uuringute tarbeks ja seda on välja hõigatud, kui võtit raskete haiguste (vähk) mõistmises ja ravimises. 

Probleemiks on, et hoolimata kogu sellest hulgast rahast ei ole meie teadmised geneetikas andnud lubatud revolutsioonilisi ravitulemusi vähi osas. 

Viimane ametlik raport Ameerikas pealkirjaga “War on Cancer” toob välja, et surm kõikidesse vähiliikidesse kokku aastate 2000-2009 jooksul on vähenenud 1,5% aasta kohta. See ei ole eriti suurem, kui eelneval 5 aastasel perioodil. Surm teatud vähiliikidesse nagu maksa, pankrease, emaka, melanoomi kasvab jätkuvalt. Inimese papilloomiviirus (HPV) – mis on seotud oraalse, anaalse, vaginaalse, häbeme, peenise ja emakakaela vähiga on jätkuvalt tõrksalt kõrge, seda hoolimata vaktsiinist.

Sama on epiteelivähkidega (kartsinoomid) ja sarkoomidega, mis siiani ravimatud.

Rinnavähk hakkas vähenema umbes 10 aastat tagasi, kui paljud naised lõpetasid hormoonasendusravi menopausi ajal. Sellest ajast on rinnavähi esinemissagedus jõudnud teatud platooni ja tõusev on see vähiliik ainult mustanahaliste naiste seas.

Vähi langus on seostatud suitsetamise vähenemisega [1]. Suitsetamine on põhjustanud rohkem kui tosinat erinevat vähki sh kopsu, pea, põie ja suu. 

Kuigi   paranenud on sõeluuringud ja mõningate vähiliikide ravi, ei ole uued kallid ravimid pikendanud vähihaige elu rohkem kui keskmiselt 3-4 kuud.  

James Watson, kes on tuntud oma osa poolest DNA struktuuri avastamisel, kirjutab  ajakirjas Royal Society Journal “Open Biology”[2]:

Isegi hoolimata suures variatsioonis olemasolevate intelligentsete, geenidele suunatud ravimitest, mida nüüdismeditsiin kasutab, need põhiliselt siiski hoiavad ainult ajutiselt tagasi surmavat hävitustööd, mida teevad enamiku vähkidest sh kopsu, jämesoole ja rinnavähk. Need vähid muutuvad ravimist hoolimata metastaatiliseks ja ületavad kirurgide ja keemia/kiiritus spetsialistide oskused. Ja hoolimata sellest, et meil on varsti täielik ülevaade sellest, kuidas enamik vähiliike kasvavad ja funktsioneerivad geneetilisel ja biokeemilisel tasandil, on nende „ravi“ paljude kogenud teadlaste jaoks praegu veel hirmuäratavam, kui see oli 1971 aastal, mil president Nixon algatas  „War on Cancer“.

Vaadates aastakümnete uuringutele, ravi maksumusele, teadlaste ja ajakirjade arvukusele ning inimestele, kes jätkuvalt surevad, siis tuleks endalt küsida, kas me ei ole mitte haukunud vale puu all. 

Mina usun, et olemegi.

Reaalsuseks on see, et nii kiiresti, kui teadlased avastavad „maagilise võimaluse“ blokeerida mingi kindel valk või rakuline reaktsioon, et vähki hävitada, siis vähirakud leivad tee teraapiast mööda minna, areneda ja vohada. 

Kuidas nad seda teevad?

Tuleb siiski välja, et DNA, genoom, on ainult pool lugu.

Ei peaks olema üllatav, et kromosoomid sisaldavad ainult 50% DNA; teine 50% on valk. Igas kromosoomis on DNA keerdunud valkude ümber, mida nimetatakse histoonideks. Mõlemad nii DNA kui histoonid on kaetud miljonite väikeste keemiliste märgistega. 

Seda struktuuri teist kihti histoonide ja kemikaalidega nimetatakse epigenoomiks – mis sisuliselt  tähendab „üle genoomi“. 

Epigenoom kujundab genoomi, DNA füüsilise struktuuri. See pakib tihedalt sisse mitteaktiivsed geenid ja muudab nad lugematuks.  Aktiivsete geenide ümber on nö pakend lõtv ja võimaldab neile kerget ligipääsu. 

Epigenoom

Erinevad geenide asetused on aktiivsed erinevates rakkudes.

Näiteks, inimese maksarakk sisaldab sama DNA-d, mida ka ajurakk, ent kuidagi on sel maksaraku DNA-l teada ainult nende valkude kodeering, mis võimaldavad funktsioneerida maksal. Vastavad instruktsioonid ei ole leitud mitte DNA-st, vaid kemikaalide märgistuses epigenoomis.  DNA kood jääb fikseeritud kogu eluks, epigenoom on paindlikum.

Epigenoomi märgistused reageerivad signaalidele, mis tulevad nii raku sisemisest keskkonnast, kui ka välisest keskkonnast nagu dieet, stress ja meie mõtted. Epigenoom  korrigeerib spetsiifilisi geene vastavalt kiiresti muutuval keskkonnale.   

Kuidas see töötab?

1980datel aastatel teadlased avastasid, et vastus sellele küsimusele on peidus spetsiifilistes keemilistes muutustes, mis on seotud histooni valkudega ja see ei muuda DNAd üldse. 

Millised need muutused on?

Koolibioloogias me õpime, et DNA on ehitatud neljast erinevast üksusest, mida nimetatakse nukleotiidideks: adeniin, tsütosiin, guaniin, and tümiin.

Ühes variandis epigenoomi muutmisprotsessis metüülgrupp (üks süsiniku aatom seotud kolme vesiniku aatomiga -CH3) lisandub ensüümide abil spetsiifilisele tsütosiinile DNAs. 

See protsess, nimega DNA metüülimine, on teadaolevalt mängimas võtmerolli mõlemas protsessis - nii arengus kui haiguses. 

DNA metüülimine mõjutab seda, millise vormi molekul saab ning reguleerib, millised geenid on vabalt loetavad või tõlgendatavad. 

Hiljuti avastati teist tüüpi epigeneetiline DNA muutumine: hüdroksümetüülrühma (–CH₂–OH) lisandumine DNA tsütosiinile.

Histooni valgud võivad samuti mitmes variatsioonis muutuda; lisaks metüleerimisele võivad muutused tekkida koos atsetüülgrupiga (atsetüülimine), fosfaatgrupiga (fosforüülimine), ubikvitiin valkudega (ubikvitüleerimine) ja SUMO valkudega (sumoylation).

Aga epigeneetilised nähtused ei piirdu DNA metüülimise ja erinevate histoonide modifikatsioonidega. 

Teadalsed on avastanud, et RNA molekulid ise võivad samuti otseselt DNA-d mõjutada – blokeerides füüsiliselt DNA segmentide lugemist. 

Need RNA molekulid ei ole klassikalised RNA sõnumikandjad (mRNA) molekulid nagu me neid koolibioloogias õppinud oleme. Õigemini on need RNA molekulid – nimetustega antisense RNAd, microRNAd ja mittekodeeritavad RNAd – peamiselt tuumas, kus nad kutsuvad esile muudatused DNA funktsioneerimises. 

Siiani ei ole veel täpselt teada, kuidas need RNA molekulid töötavad, kuid tundub, et nad võivad seonduda histooni valkudega ja/või aidata välja lülitada geenpromootoreid. 

Niisiis, kuidas keskkond reageerib epigenoomiga, millised mõjutused nendest koostoimetest mõjutavad meie geene?

Üks kõige erutavamaid avastusi kaasaja teaduses on, et meie DNA, genoom, vastab dünaamiliselt keskkonnale. 

Stress, dieet, käitumine, toksiinid ja teised faktorid aktiveerivad kemikaalid või lülitid, mis lülitavad meie geenid sisse või välja. 

Toitumine on üks kergemaid keskkondlike faktoreid teadusuuringuteks, mis annab üsna käegakatsutavaid tulemusi. Üks huvitavamaid näiteid toitumise ja geneetika muutmise kohta viidi läbi Duke Ülioolis 2000 [3].

Randy Jirtle ja doktorikraadi üliõpilane Robert Waterland võtsid paari ülekaalulisi kollaseid hiiri, kes kandsid agouti geeni – seda geeni on leitud ka inimestelt. See geen muudab rotid erakordselt näljaseks ja seega viib nad ülekaalu, diabeedi ja vähini. 

Tüüpiline on, et kui agouti hiir paljuneb, siis järglased on vanematega sarnased – paksud, kollased ja haigustele vastuvõtlikud. 

Selles katses muutsid teadlased lihtsalt emahiirtee dieeti. 

Enne viljastumist ja raseduse ajal toideti ühte gruppi hiiri toitainerikka (folaadid, B vitamiinid) dieediga. Need toitaineid on rikkalikult taimses toidus. Teist gruppi – geneetiliselt identseid hiiri - toideti samal perioodil tavapärase toiduga, mis oli toitaineliselt vaesem. 

Hiir agouti geeniga (Utah Ülikooli pilt)

Teadlaste imestuseks, sündisid toitainerikka dieediga hiirtel pruunid, saledad, terved pojad. Samas tavadieedil olnud hiirte pojad olid kollased, paksud ja haigustele vastuvõtlikud. Ainus erinevus kahel grupil oli  emade dieet.

Metüülgrupid dieedis, mis sisaldavad foolhappeid, B vitamiine, betaiini, koliini suurendas hiirtel DNA metüülimist ja hoidis ära agouti geeni väljendumise. 

Kemikaalid ja lisandid, mis sisenevad meie kehasse võivad samuti epigenoomi muuta.

Bisfenool A (BPA) on aine, mida kasutatakse polükarbonaatplastiku tegemiseks. See sisaldub väga paljudes tänastes materjalides sh veepudelites ja plekkpurgi voodrites. 

Kuid, kui BPAga kokkupuutunud rasedat kollast hiirt toideti toitainerikka dieediga, mis sisaldas B vitamiine, folaate,koliini, betaiini, siis järglased olid valdavalt pruunid Siit nähtub, et peamised toitained võivad kaotada genotoksiliste kemikaalide mõju [4].

Agouti geeniga hiir, keda toideti  Bisfenool A-ga

Ka isa dieet võib olla oluline!

Rootsis tehtud uuring 2007 aastal [5] annab tõendid, mis näitavad kui kiire on toitumise efekt põlvkondade läbilõikes. Vanaisade toitumisplaan mõjutab nende lastelaste eluiga. Toidu rohkus teisest küljest on seotud lapselaste suuresti lühenenud elueaga ja see eluiga on lühenenud peamiselt südamehaiguste ja diabeedi läbi. 

See toob meid võimaluseni, et vanaisa arenguperioodil kirjutasid epigeneetilised mehhanismid üles toitumisalase info olemasolevast keskkonnast ja see anti edasi järgmisele generatsioonile. 

Ka mesilased annavad suurepärase näite toitumise võimust geenide üle.

Vastsed, et areneda kuningannadeks ja töölisteks on geneetiliselt identsed. Vastset, kellest saab kuninganna, toidetakse mesilasema toitepiimaga.

Nn kuninganna tass, kus hoitakse toitepiima

Toitepiim on terviklik, valgurohke aines, mida eritavad töölismesilaste peas olevad näärmed.  Selle toitepiima tarbimine laseb mesilasel areneda funktsioneerivad munasarjad ja suurema kõhu munade hoidmiseks – töölismesilane seevastu jääb steriilseks.

Kuningannadel arenevad ka teatud käitumuslikud erisused, nad on rohkem agressiivsed, otsivad partnerit ja suhtlevad heli kasutades. Kuningannat toidetakse toitepiimaga kogu tema elu. 

Viimastes uuringute seerias on teadlased täheldanud, et toitepiim vaigistab võtmegeeni (Dnmt3)[6].  Kui Dnmt3 on aktiivne mesilasvastses, siis kuninganna geenid epigeneetiliselt vaigistatakse ja vastne areneb tööliseks. Kuid, kui toitepiim lülitab Dnmt3 välja, siis teatud kindlad geenid hakkavad tegutsema ja vastsest saab kuninganna. 

See oleks ju kõik väga huvitav, kuid kuidas on see seotud vähiga?

Vähk areneb, kui rakud muutuvad ebanormaalseks ja hakkava kontrollimatult kasvama. 

Normal cells and cancer cells (picture from University of Utah)

Vähk saab alguse, kui mutatsioon rakus muudab DNA segmenti. Me teame, et mutatsioonid vähemalt mitmesajas inimgeenis võivad viia ebanormaalse raku kasvuni ja sellise raku jagunemiseni ning kasvamiseni, mis loob inimehas vähi [7].

Kuid vähirakkudel on ka ebanormaalne epigenoom.

Paljude vähkide puhul on mõned geenid sisselülitatud ja mõned välja lülitatud – sageli just samades rakkudes. Vähk on ainult üks paljudest haigustest, mis on eotud epigenoomi muutustega. 

Mõned vähirakud on madalama metlülatsiooniga, kui terved rakud.

Liig vähe metüleerimist põhjustab:

Nende geenide aktiveerumise, mis soodustavad raku kasvu

Kromosoomide ebastabiilsuse – ülikõrge aktiivsusega DNA, mida on kergem dubleerida, kustutada ja viia teistesse kohtadesse. 

Enamiku geenide puhul pärime me kaks töötavat koopiat – kummagi ühelt vanemalt. Kuid  jäljendgeene (imprinted genes) on meil ainult üks töötav eksemplar. Olenevalt geenist on kas ema või isa geen epigeneetiliselt vaigistatud. Vaigistamine tavajuhul toimub metüleerimise kaudu muna- või seemneraku formeerumisel. 

Vähirakud võivad ka omada geene, mis sisaldavad rohkem metüüli ehk on vähem aktiivsed, kui tavajuhul. 

Geenitüübid, mis lülitatakse välja vähirakkudes:

Hoia rakkude kasv kontrolli all

parandada kahjustatud DNA

algata programmeeritud raku surm

Kuid siin toimub samuti täielik maagia.

Erinevalt mutatsioonidest, DNA metüülimine ja histoonide modifitseerimine on pöörduvad.

Teadlased püüavad ravimiteraapiaga muuta epigeneetilisi profiile vähirakkudes.  Üks võimalus epigeneetika teraapias on välja uurida, kuidas ravim viia õige raku ja õige koeni. 

Näiteks on võimalik reaktiveerida seisvate kasvaja-supresor geene ravimitega, mis eemaldavad metüülgrupi histooni valkudest [8].

DNA demetüleerivad ravimid väikestes kogustes on näidanud kliiniliselt aktiivsust mõnede kasvajate vastu, näit. leukeemia puhul, kuid siiani ei ole toimet tahkete kasvajate vastu [9].

Võtmeprobleemiks on see, et need demetüleerivad agendid on mitte-spetsiifilised, sageli toksilised ja võivad kahjustavalt mõjuda tervetele rakkudel, põhjustades nii uued mutatsioonid ning kasvajate tekke.

Teised ravimid, mis epigenoomiga seotud on histooni deatsetülaas (HDAC) inhibiitorid.

Need võivad sisaldada diferentseerimist, raku-tsükli peatamist ja programmeeritud raku surma (seda isoleerituna katseklaasis), kuid ei ole võimalik välja tuua nende mehhanismi, mis selgitaks nende mõju [10].

Kliinilistes katsetes, HDAC inhibiitoreid seostatakse madala kõrvaltoimete esinemissagedusega. Esimene seda tüüpi ravim suberoüülaniliid hüdroksaamhape (vorinostaat) on heaks kiidetud USA Food and Drug Administration (Toidu ja Ravimiamet) poolt naha T-rakulise lümfoomi raviks [11].  HDAC inhibiitorite efektiivsus teiste vähiliikide osas on limiteeritud.

Uurimused, mis püüavad manipuleerida ravimitega epigenoomi on minu arvates mõeldud läbikukkumisele nagu ka aastakümneid kestnud ravimiotsingud genoomi mõjutamiseks. 

Seda seetõttu, et selline terviklik bioloogiline süsteem nagu inimkeha opereerib väga suurt hulka omavahel seotud väga keerulisi reaktsioone. Kehas on palju erinevaid nö päästesüsteeme juhuks, kui üks neist läbi kukub. 

Toitumine, epigeneetika ja vähk

Täiendavalt ravimiuuringutele on olemas tähelepanuväärne huvi ses osas, kuidas toitained mõjutavad epigenoomi vähi korral [12] [13] [14] [15].

Ulatuslik ülevaade kõrge kvaliteediga teadusuuringutest ja dokumentidest, mille kogus kokku ja vaatas läbi rahvusvaheliste ekspertide meeskond  (World Cancer Research Fund) viis järelduseni, et vähemalt 30-40 % vähkidest saab vältida oma toitumiskava muutes [16].

Paljud bioaktiivsed komponendid, mida on leitud toidust on vähivastase toimega, kaitsega vähi vastu erinevates vähi staadiumites. Dieet omab palju mõjureid kantserogeensuse, apoptoosise, raku tsükli kontrollimise, diferentseerimise, põletike, angiogeneesise, DNA parandamise, kantserogeenide ainevahetuse juures [12].  Needsamad protsessid reguleerivad ka DNA metüleerimist ja teisi epigeneetilisi protsesse. 

Suur hulk epidemioloogilisi ja kliinilisi uuringuid soovitavad tarbida toitu, mis on rikas folaatide osas, mis omakorda on seotud pärasoolevähi vähenemisega [17].

Alkoholi tarbimine suurendab naistel rinnavähiriski 41% (kui päevas tarbitakse 30-60 g) võrreldes alkoholi mittetarbivate naistega [18].  Alkoholi tarbimine on näidanud folaatide metabolismi põrssimist ja vähiriski suurenemist [19] [20].

Tsingi ja seleeni defitsiit, A vitamiini liig on seotud DNA hüpometülatsiooniga rottide maksas, samas kui C vitamiin näiteks selle protsessi kopsu vähirakkudes peatab  [12].

On väga palju sarnaseid näiteid, kuid need vähesed illustreerivad fakti, et paljud toitumuslikud aspektid on terviklikul ja dünaamilisel moel koostoimes epigenoomiga, mis mõjutab geene meie tervisele positiivsel moel. 

Samas individuaalsete toitainete uurimine epigeneetilises protsessis ei ole olulisi tulemusi andev, kuna on liigselt lihtsustatud. Toit sisaldab ääretult palju erinevait toitaineid ja teisi substantse, mis kõik töötavad omavahel koos orkestrina, mis kas loob tervist või haigust. 

Professor T. Colin Campbell’i mõtlemist ergutav raamat “The China Study” tõi laia lugejaskonna teaduskirjandusse, mis puudutab toitumise mõjusid tervisele.  Campbell selgitab tõenditele toetudes, et taimedel põhinev toitumine on kõige tervislikum viis süüa  ning samal ajal oluliselt vähendada riski kroonilistesse haigustesse (artriidid, diabeet, südamehaigused ja paljud vähiliigid) haigestumisel.

Toitumise selline efekt tuleneb tarbides tervet müriaadi erinevaid kasulikke toitaineid, mida on leitud taimsest toidust, mis on vastastikku koostoimiv epigenoomiga – kontrollides nii, et meie geenid lülitatakse korrektselt sisse ja välja. 

Colin Campbell jätkab sama teemat oma uues raamatus “Whole: Rethinking the Science of Nutrition”, mis ilmus mais 2013.  

Ka on kasvavas joones kirjutatud ja avaldatud teaduslikel uuringutel põhinevaid raamatuid meditsiiniinimeste poolt, kus kirjeldatakse, kuidas meie mõtted ja tunded otseselt mõjutavad meie geene. 

Lissa Rankin MD uus ramat “Mind over Medicine” on suurepärane käsitlus koos mõnede võtmeuuringutega. 

David Hamilton PhD on orgaaniline keemik, kes kasutas oma tööd farmatseutiliste uuringute tarbeks sh südamehaiguste osas. Ta jättis oma töö, kuna huvitus enam platseebo efektist.  David on kirjutanud raamatu “Mõte on see mis loeb”.

Bruce Lipton PhD, rakubioloog ja  Wisconsin ülikooli Meditsiinikooli anatoomiaprofessori raamat “Uskumused ja bioloogia”.

Dean Ornish MD, California Ülikooli Meditsiiniprofessor on uurinud ja ravinud südamehaigusi ja vähki üle 35 aasta ja seda elustiili faktoreid sh dieeti, mõtteid, sotsiaalset keskkonda, armastust arvestades.  Uuringud mida tema ja tema kolleegid on teinud, on avaldatud ajakirjades  in the Journal of the American Medical Association, The Lancet, Proceedings of the National Academy of Sciences, Circulation, The New England Journal of Medicine, the American Journal of Cardiology, The Lancet Oncology ja elsewhere.

Need uuringud ei ole pseudoteaduslikud, vaid kõrge kvaliteediga, hoolikalt läbimõeldud ja kontrollitud. See on siin ainult jäämäe tipp.  

See kõik näitab mee, et me ei ole oma geenide alluvuses ega geenide ohvrid.

Geenid võivad anda meile eelsoodumuse ehk teatud tervislikud tingimused, kuid nende olemasolu ei ole jäigalt paika pandud.  

Meie keskkondlikud ja elustiili valikud – mõtted, mida me mõtleme, toit ja jook, mida tarbime, meiefüüsiline aktiivsus, suitsetamine, meie suhted, meie töö, meie stressi tase, meie suhtumine maasse, kus elame – kõik see kokku mõjutab meie geene ja loob meie elusaatuse. 

Tõsi on ka see, et me kõik sureme ühel päeval. Võimalik, et siis tasub mõelda, kas meil on olnud elu või mitte. Niisiis – võta kokku oma jõud, usalda oma instinkte ses osas, mis sinule võiks olla parim ja ära lase hirmutajatel enda ümber ennast surnuks hirmutada, nagu see juhtus Angelina Jolie´ga.

Kasutatud allikad

[1] Jemal, A. et al (2013).  Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975–2009, Featuring the Burden and Trends in Human Papillomavirus (HPV)–Associated Cancers and HPV Vaccination Coverage Levels.  JNCI J Natl Cancer Inst (2013) doi: 10.1093/jnci/djs491 First published online: January 7, 2013

http://m.jnci.oxfordjournals.org/content/early/2013/01/03/jnci.djs491.full

[2] Watson, J.  Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers.  Open Biol. 2013 3, 120144, published online 8 January 2013

[3] Waterland RA, Jirtle RL. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Mol Cell Biol 2003;23(15):5293–5300

[4] Dolinoy D.C., Huang D., Jirtle R.L. (2007). Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenol A-induced DNA hypomethylation in early development. PNAS, 104: 13056-13061.

[5] Kaati G., Bygren L.O., Pembrey M., Sjostrom M. (2007). Transgenerational response to nutrition, early life circumstances and longevity. European Journal of Human Genetics, 15: 784-790.

[6] Kucharski R., Maleszka J., Foret S., Maleszka R. Nutritional Control of Reproductive Status in Honeybees via DNA Methylation (2008). Science, 319: 1827-1830 (registration required).

[7] Jones S, Vogelstein B, Velculescu VE, Kinzler KW. 2008 Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science 321, 1801. (doi:10.1126/science.1164368)

[8] Esteller, M.  Epigenetics in cancer.  N Engl J Med 2008;358:1148-59.

[9] Mack GS. Epigenetic cancer therapy makes headway. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1443-4.

[10] Bolden JE, Peart MJ, Johnstone RW.Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov 2006;5:769-84.

[11] Marks PA, Breslow R. Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug. Nat Biotechnol 2007;25:84-90.

[12] Davis, C.D and Uthus, E.O. DNA Methylation, Cancer Susceptibility and Nutrient Interactions. Exp Biol Med November 2004 vol. 229 no. 10, 988-995

[13] Khan, S.I. et al (2012). Epigenetic Events Associated with Breast Cancer and Their Prevention by Dietary Components Targeting the Epigenome. Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 61–73

[14] Liu, L. Et al. Aging, cancer and nutrition: the DNA methylation connection. Mechanisms of Ageing and Development Volume 124, Issues 10–12, December 2003, Pages 989–998

[15] Su, L.J. et al.  Epigenetic contributions to the relationship between cancer and dietary intake of nutrients, bioactive food components, and environmental toxicants. Frontiers in Genetics, Vol 2, Article 91, 1-12,, 09 January 2012 | doi: 10.3389/fgene.2011.00091

[16] World Cancer Research Organisation. 2^nd Expert Report: Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: A Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.http://www.dietandcancerreport.org/expert_report/report_contents/index.php

[17] Kim Y.-I.  Folate and DNA methylation: a mechanistic link between folate deficiency and colorectal cancer? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13:511–519, 2004.

[18] Smith-Warner, S.A. et al.  Alcohol and breast cancer in women.  A pooled analysis of cohort studies.  JAMA 279 (1998), 535-540.

[19] van Engeland M, Weijenberg MP, Roemen GM, Brink M, de Bruine AP, Goldbohm RA, van den Brandt PA, Baylin SB, de Goeij AF, Herman JG. Effects of dietary folate and alcohol intake on promoter methylation in sporadic colorectal cancer: the Netherlands cohort study on diet and cancer. Cancer Res 63:3133–3137, 2003

[20] Choi SW, Stickel F, Baik HW, Kim YI, Seitz HK, Mason JB. Chronic alcohol consumption induces genomic but not p53-specific DNA hypomethylation in rat colon. J Nutr 129:1945–1950, 1999.

[21] Ross SA, Dwyer J, Umar A et al. (2008) Diet, epigenetic events and cancer prevention. Nutr Rev 66 (Suppl. 1), S1–S6.

[22] Fang MZ, Wang Y, Ai N, Hou Z, Sun Y, Lu H, Welsh W, Yang CS. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer celllines. Cancer Res 63:7563–7570, 2003.

[23] Meeran, S. M., Ahmed, A., and Tollefsbol, T. O. (2010) Epigenetic targets of bioactive dietary components for cancer prevention and therapy. Clin. Epigenetics 1, 101–116.

[24] Lee, W. J., and Zhu, B. T. (2006) Inhibition of DNA methylation by caffeic acid and chlorogenic acid, two common catechol-containing coffee polyphenols. Carcinogenesis 27, 269–277.